CRISPR從橫空出世到近十年來(lái)大放異彩，該技術(shù)幕后的英雄譜不斷向世人呈現(xiàn)生命科學(xué)的革命性突破。3月25日，來(lái)自學(xué)術(shù)界和投資界的專家齊聚SDDA第26期論壇，聚焦CRISPR 2.0時(shí)代有望攻克頑疾的前沿科技成果，探討基因編輯賽道上產(chǎn)業(yè)界關(guān)注的新方向。
化刀為筆，堿基編輯器改寫(xiě)“四字天書(shū)”
在龐大的人體基因組中，由四種堿基構(gòu)成的生命密碼堪稱一部浩繁的“天書(shū)”。CRISPR這把“分子剪刀”則是有望修正“天書(shū)”密碼的神器。其關(guān)鍵元件Cas內(nèi)切酶剪切DNA之后會(huì)促發(fā)細(xì)胞DNA修復(fù)機(jī)制（同源重組或非同源末端連接），使斷裂的DNA鏈條重新組合并實(shí)現(xiàn)DNA修飾、編輯。正是得益于這組修復(fù)反應(yīng)，“分子剪刀”才能擁有廣闊的應(yīng)用場(chǎng)景和治療潛力。在2016年，哈佛大學(xué)劉如謙（David Liu）教授團(tuán)隊(duì)利用CRISPR系統(tǒng)，構(gòu)建出永久、高效的堿基編輯器（將胞嘧啶C轉(zhuǎn)變?yōu)樾叵汆奏，或?qū)ⅧB(niǎo)嘌呤G轉(zhuǎn)變?yōu)橄汆堰蔄），該技術(shù)也在次年入選Science 雜志年度十大科學(xué)突破。
在論壇的主題演講環(huán)節(jié)，上海科技大學(xué)教授、正序生物聯(lián)合創(chuàng)始人陳佳博士將堿基編輯器形容為一種“化刀為筆”的神器：“堿基編輯器利用Cas蛋白的識(shí)別結(jié)合能力，通過(guò)連接核苷脫氨酶甚至逆轉(zhuǎn)錄酶進(jìn)行編輯（目前可同時(shí)編輯2-3個(gè)基因），不僅大大提高CRISPR編輯堿基的效率，更從機(jī)制上避免雙鏈DNA斷裂、降低下游DNA損傷響應(yīng)通路激活的風(fēng)險(xiǎn)。”
結(jié)合適用于不同堿基的脫氨酶、逆轉(zhuǎn)錄酶，以及包括Cas9、Cas12a等在內(nèi)的多種定位蛋白，國(guó)內(nèi)外研究者已針對(duì)各種堿基轉(zhuǎn)換路徑開(kāi)發(fā)了數(shù)十種編輯器。由上海科技大學(xué)、中科院馬普計(jì)算生物學(xué)研究所聯(lián)合開(kāi)發(fā)的編輯系統(tǒng)，在劉如謙教授研究成果基礎(chǔ)上，大幅拓展CRISPR對(duì)靶基因的識(shí)別范圍和編輯精度、效率，同時(shí)降低編輯副產(chǎn)物并提升安全性。陳佳博士表示：“目前研究領(lǐng)域已經(jīng)出現(xiàn)了人工智能預(yù)測(cè)CRISPR靶序列編輯能力、線粒體DNA編輯、全基因組突變篩查等新技術(shù)。但在臨床應(yīng)用層面，我們希望首先聚焦于細(xì)胞核內(nèi)DNA的精準(zhǔn)堿基編輯，并不斷拓寬基因編輯和前沿療法的空間。”
個(gè)性化藥物遞送蓄勢(shì)，基因編輯療法前程遠(yuǎn)大
在現(xiàn)場(chǎng)互動(dòng)環(huán)節(jié)，聽(tīng)眾與演講嘉賓共同探討了CRISPR技術(shù)應(yīng)用于多種疾病治療與檢測(cè)的方向。目前和其他基因療法一樣，基于CRISPR技術(shù)開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品已在地中海貧血癥、鐮刀型細(xì)胞貧血癥、先天性黑矇癥等一些遺傳病或者罕見(jiàn)病治療領(lǐng)域獲得積極進(jìn)展并進(jìn)入臨床試驗(yàn)。肝臟、眼球、大腦等組織因其特殊生理特性或藥物遞送特點(diǎn)，相關(guān)疾病的致病基因位點(diǎn)編輯和治療更顯示出樂(lè)觀的臨床應(yīng)用前景。而腺相關(guān)病毒優(yōu)化、雙載體遞送、脂質(zhì)納米顆粒等新型基因編輯工具遞送模式，也為CRISPR 2.0時(shí)代的個(gè)性化藥物遞送設(shè)計(jì)插上了翅膀
此外，不少基于CRISPR技術(shù)開(kāi)發(fā)的新冠病毒檢測(cè)、艾滋病毒長(zhǎng)效緩釋ART療法、T細(xì)胞及NK細(xì)胞療法產(chǎn)品也已由FDA緊急授權(quán)使用或進(jìn)入臨床試驗(yàn)。針對(duì)不斷拓展的工具創(chuàng)新和適應(yīng)癥方向，陳佳博士認(rèn)為：“目前，利用CRISPR技術(shù)進(jìn)行RNA編輯的應(yīng)用場(chǎng)景與DNA編輯有很大區(qū)別。另外由于癌細(xì)胞快速增殖的特性，一旦有少數(shù)細(xì)胞未實(shí)現(xiàn)成功編輯，仍然有可能導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)，通過(guò)對(duì)突變基因直接進(jìn)行矯正、開(kāi)展癌癥治療仍然面臨挑戰(zhàn)。因此我們希望首先在適合基因編輯治療的遺傳病領(lǐng)域開(kāi)展探索，然后在更廣闊的空間中大顯身手。”
聚焦學(xué)術(shù)界先發(fā)優(yōu)勢(shì)，逐夢(mèng)未來(lái)產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新研發(fā)
主題演講之外，涌鏵投資合伙人陳文在論壇中主持了科學(xué)家創(chuàng)業(yè)者與醫(yī)藥投資機(jī)構(gòu)的專題討論。大家回顧了近十年來(lái)生物醫(yī)藥領(lǐng)域的進(jìn)化歷程，認(rèn)為產(chǎn)業(yè)界在過(guò)去十年構(gòu)建了制藥研發(fā)的“基礎(chǔ)設(shè)施”體系，而今資本關(guān)注的焦點(diǎn)已從快速跟隨的研發(fā)模式轉(zhuǎn)向自主原創(chuàng)的前沿科技，而基因編輯與核酸治療正是產(chǎn)業(yè)界關(guān)注的熱點(diǎn)方向。
泰福資本投資副總裁劉逸分析道：“目前科學(xué)家已發(fā)現(xiàn)3萬(wàn)多種與人類疾病相關(guān)的點(diǎn)突變，現(xiàn)有的胞嘧啶和腺嘌呤編輯器有望對(duì)其中一半的點(diǎn)突變進(jìn)行編輯和修復(fù)，我們非常看好堿基編輯器在治療中的應(yīng)用前景。新的基因編輯技術(shù)也不斷涌現(xiàn)，未來(lái)我們希望支持創(chuàng)新的底層平臺(tái)技術(shù)和優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)。”
君聯(lián)資本投資副總裁楊樹(shù)俊表示：“CRISPR是學(xué)術(shù)界和投資界共同關(guān)注的熱門(mén)賽道，但從避免產(chǎn)品脫靶風(fēng)險(xiǎn)、藥物遞送效率到大規(guī)模制劑生產(chǎn)，仍然存在著諸多挑戰(zhàn)。面對(duì)快速發(fā)展的核酸治療領(lǐng)域，全球范圍內(nèi)研發(fā)和商業(yè)化模式成熟的企業(yè)和人才稀缺，學(xué)術(shù)界在這個(gè)領(lǐng)域的認(rèn)知深度有明顯的先發(fā)優(yōu)勢(shì)，借助產(chǎn)業(yè)界力量將學(xué)術(shù)界的認(rèn)知轉(zhuǎn)化成產(chǎn)品線，這是真正VC投資生物科技公司的重要邏輯和價(jià)值所在。”
SDDA執(zhí)行主席、勁方醫(yī)藥董事長(zhǎng)呂強(qiáng)博士感謝投資界與產(chǎn)業(yè)界研發(fā)精英攜手，在最前沿的科技領(lǐng)域共同迎接挑戰(zhàn)和機(jī)遇。“SDDA成立十年來(lái)見(jiàn)證了中國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)的蓬勃發(fā)展，也見(jiàn)證了張江藥谷諸多生物科技企業(yè)的成長(zhǎng)壯大。期待未來(lái)學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界的創(chuàng)業(yè)英才，不斷撬動(dòng)CRISPR和更多尖端技術(shù)的賽道，逐夢(mèng)全球生物創(chuàng)新研發(fā)!”
