藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)日前發(fā)布信息，諾華的NIS793針對(duì)轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌（mPDAC）一線治療的大規(guī)模臨床研究（CTR20220174）已經(jīng)啟動(dòng)。NIS793是一款潛在的“first-in-class”轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）抗體，通過(guò)抑制TGF-β，NIS793可以減少胰腺和其他實(shí)體瘤類(lèi)型的纖維化特征，并增強(qiáng)對(duì)化學(xué)療法和免疫療法的反應(yīng)。
截至目前，TGF-β通路已被臨床確證為調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境的關(guān)鍵機(jī)理之一，可以針對(duì)缺乏理想預(yù)后效果的多種腫瘤適應(yīng)癥，并且已有包括默克、禮來(lái)、賽諾菲、默沙東、輝瑞、恒瑞醫(yī)藥、圣諾醫(yī)藥（蘇州圣諾）、勁方醫(yī)藥等企業(yè)在細(xì)分領(lǐng)域積極布局。
聚焦胰腺癌“微環(huán)境”
腫瘤微環(huán)境（TME）是指一個(gè)復(fù)雜的內(nèi)環(huán)境，由腫瘤細(xì)胞及其周?chē)慕M織成分相互作用而成，后者有利于腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為，主要包括基質(zhì)成分、細(xì)胞成分和可溶性因子。
與其他癌種相比，胰腺癌有獨(dú)特的TME，這對(duì)免疫治療提出了挑戰(zhàn)。在腫瘤微環(huán)境中，由癌細(xì)胞、間質(zhì)成纖維細(xì)胞和其它細(xì)胞釋放的TGF-β可通過(guò)塑造腫瘤的結(jié)構(gòu)、抑制免疫細(xì)胞的抗腫瘤活性，從而產(chǎn)生阻止或削弱抗癌免疫療法療效的免疫抑制微環(huán)境，進(jìn)一步促進(jìn)癌癥進(jìn)展。
眾多基礎(chǔ)研究表明，TGF-β會(huì)影響成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞的凋亡，同時(shí)，TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)在癌癥進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用，大多數(shù)癌細(xì)胞可通過(guò)影響基因表達(dá)、免疫抑制細(xì)胞因子釋放以及上皮可塑性獲益于TGFβ表達(dá)水平增加，從而使癌細(xì)胞具有侵襲性、擴(kuò)散性、干細(xì)胞特性以及對(duì)治療產(chǎn)生耐藥性。
因此，抑制TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)被認(rèn)為是增強(qiáng)免疫療法療效的首要途徑之一。聚焦TGF-β靶點(diǎn)，諾華在這一領(lǐng)域無(wú)疑處于領(lǐng)先地位，NIS793由Xoma/諾華聯(lián)合研發(fā)，作為該領(lǐng)域進(jìn)展最快的藥物，在一線轉(zhuǎn)移性胰腺癌、成人骨髓纖維化等治療領(lǐng)域快速推進(jìn)開(kāi)發(fā)。
此前，諾華已經(jīng)開(kāi)始了其抗TGF-β單抗NIS793的Ⅲ期試驗(yàn)，將與化療聯(lián)合用于一線轉(zhuǎn)移性胰腺癌的研究，主要工作計(jì)劃到2026年完成，并且逐步探索該藥物與抗PD-1藥物spartalizumab（PDR001）相結(jié)合。去年7月，諾華宣布NIS793獲美國(guó)FDA認(rèn)定“孤兒藥”資格，適應(yīng)癥為與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理化療聯(lián)合用于治療胰腺癌。
據(jù)悉，這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、國(guó)際多中心Ⅲ期試驗(yàn)，旨在評(píng)估“NIS793+吉西他濱和白蛋白結(jié)合型紫杉醇”與“安慰劑+吉西他濱/白蛋白結(jié)合型紫杉醇”相比在一線mPDAC患者治療中的療效和安全性，重點(diǎn)聚焦是否可以減少PDAC的纖維化，恢復(fù)化療敏感性，主要終點(diǎn)為總生存期（OS）和第一個(gè)治療周期（4 周）內(nèi)DLT 發(fā)生率，次要終點(diǎn)包括多項(xiàng)安全性指標(biāo)以及PFS、ORR、DCR等。
在TGF-β研發(fā)賽道上，除了諾華，默克的M7824，禮來(lái)的galunisertib，賽諾菲的fresolimumab及其下一代衍生物SAR439459，輝瑞的PF-06952229等產(chǎn)品，同樣備受學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界關(guān)注。同時(shí)，恒瑞醫(yī)藥的SHR-1701、勁方醫(yī)藥的GFH018、圣諾醫(yī)藥的STP705等本土在研品種，也在快速推進(jìn)布局。
期盼打破治療“天花板”
胰腺癌是目前惡性程度最高的腫瘤之一。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）Cancer Today公布的數(shù)據(jù)，全球范圍內(nèi)，2020年胰腺癌新發(fā)病例數(shù)居所有癌癥類(lèi)型的第12位，死亡病例數(shù)居第7位；在中國(guó)，胰腺癌新發(fā)病例數(shù)居所有癌癥類(lèi)型的第8位，死亡病例數(shù)居第6位。
近年來(lái)，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）為代表的免疫治療給腫瘤治療帶來(lái)里程碑式的進(jìn)展。然而，ICIs在胰腺癌中幾乎全軍覆沒(méi)，即使是Keytruda和Opdivo，目前已經(jīng)獲得十多種癌癥適應(yīng)癥的批準(zhǔn)，卻依然沒(méi)有能夠打開(kāi)胰腺癌治療的“天花板”。
就在去年，PD-L1單抗durvalumab聯(lián)合CTLA-4單抗tremelimumab對(duì)胰腺癌的治療，在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，只有3.1%的患者在治療之后出現(xiàn)了客觀緩解，表現(xiàn)難以令人滿意。
正因如此，目前有大量研究集中在聯(lián)合治療策略，或是提高T細(xì)胞浸潤(rùn)，或是增強(qiáng)抗原暴露，或是增強(qiáng)抗原遞呈等，以期提高胰腺癌免疫治療的療效，同時(shí)也在探索新的、潛在獲益的靶點(diǎn)。
除TGF-β之外，Tyme Technologies的SM-88曾被寄予厚望。SM-88是一種新型的聯(lián)合療法，利用了一種專(zhuān)有的功能失調(diào)性酪氨酸衍生物來(lái)中斷癌細(xì)胞的代謝過(guò)程，破壞細(xì)胞的關(guān)鍵防御，使其易受氧化應(yīng)激和死亡的影響。2019年88-Panc試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，與歷史研究數(shù)據(jù)相比，SM-88顯著提高了晚期胰腺癌患者的總生存期。然而，今年年初剛剛發(fā)布的Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果顯示，SM-88在轉(zhuǎn)移性胰腺癌中相較標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理化療未能提高生存率，導(dǎo)致TYME公司股價(jià)下跌35%。
除此之外，值得關(guān)注的在研藥物還包括琺博進(jìn)的pamrevlumab。該藥是首個(gè)結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）抑制劑，目前正在與吉西他濱和白蛋白結(jié)合紫杉醇聯(lián)合用于無(wú)法切除的局部晚期胰腺癌（LAPC）患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估。此前，pamrevlumab的胰腺癌適應(yīng)癥已經(jīng)獲得了美國(guó)FDA的“孤兒藥”和快速通道資格認(rèn)定。
