作為當下全球研發的熱門靶點之一，針對趨化因子受體（CXCR4）的新藥開發近期迎來諸多進展。今年7月，盛世泰科自主研發的CXCR4拮抗劑CGT-1881在美國獲批臨床，成為該公司首個中美雙報獲批的新藥項目。今年6月，勁方醫藥宣布與BioLineRx公司合作，共同開發后者管線中接近新藥上市申請（NDA）階段的CXCR4抑制劑motixafortide。此外，全球還有多款圍繞該靶點開發的創新療法正在研究中。
CXCR4是一種已被證實的治療靶點，其中CXCR4拮抗劑作為干細胞動員劑已經在臨床上得到廣泛應用。然而，自2008年首款CXCR4拮抗劑誕生以來，全球尚未有針對該靶點的藥物獲批上市。隨著越來越多靶向CXCR4的創新療法在臨床研究中取得突破，這類產品有望為腫瘤、罕見病等更多疾病領域帶來治療選擇和獲益。
CXCR4與多種疾病
CXCR4中文全稱為趨化因子受體4，也稱融合素或分化簇184（CD184），屬于G蛋白耦聯受體（GPCR）家族的一員。它在體內大部分組織和器官上都有表達，包含腦、胸腺、淋巴組織、脾、胃和小腸，以及特定細胞類型如造血干細胞（HSC）、成熟淋巴細胞、成纖維細胞等。
在正常生理條件下，CXCR4發揮多種作用。CXCR4與其配體SDF-1（又稱CXCL12）結合后，可通過促進CXCR4二聚體形成、空間構象改變、內化以及激活與其相偶聯的G蛋白等機制，從而激活多種信號轉導通路，進而影響細胞的趨化、運動、黏附、分泌、血管生成、生長等生物學行為。
例如，在干細胞動員方面，SDF-1/CXCR4可以誘導CD34造血干細胞的增殖，以及介導造血干細胞的動員與歸巢。研究證明，骨髓中造血干細胞動員到外周血有一個條件，就是擺脫骨髓基質的束縛以及穿越骨髓內皮細胞的隔膜，脫離骨髓基質的束縛過程就包括去除SDF-1與CXCR4結合后所產生黏附及趨化作用。
在腫瘤方面，CXCR4在超過70％的人類癌癥中過度表達，對腫瘤的生長、侵襲、血管生成、轉移和對治療藥物的耐藥性起著重要作用，其表達常常與疾病嚴重程度相關。CXCR4拮抗劑被證明可以改變腫瘤與基質的相互作用，使癌細胞對細胞毒性藥物敏感，減少腫瘤生長和轉移負擔。
在HIV感染方面，CXCR4也有參與其中。HIV的外殼與靶細胞膜的融合是HIV有效感染靶細胞的第一步，在這一融合過程中需要輔助受體CXCR4或CCR5的參與。如果能夠阻斷HIV外殼上的糖蛋白gp120與CXCR4的結合，將會有效地降低HIV對靶細胞的感染。
在WHIM綜合癥方面，SDF-1/CXCR4與這種少見的免疫缺陷性疾病密切相關。SDF-1與CXCR4結合后所引發的激活信號以及隨后的抑制信號之間的平衡失調，會導致信號通路的異常活化，造成了其趨化、F肌動蛋白以及鈣流等生物學行為的增強。
基于SDF-1/CXCR4廣泛的生物學意義，特別是在造血干細胞的動員與歸巢、腫瘤的轉移與生長、HIV感染等方面的作用，CXCR4已成為當下前沿的研究靶點之一。其中，干細胞動員成為CXCR4拮抗劑開發率先取得突破的一個治療領域。
普樂沙福之后，全球第二款CXCR4拮抗劑即將遞交NDA
2008年12月，全球首款CXCR4拮抗劑在美國獲批，用于聯合粒細胞集落刺激因子（G-CSF），一起動員非霍奇金淋巴瘤和多發性骨髓瘤病人的造血干細胞進入外周血，以供收集和進行之后的自體移植。這款產品就是賽諾菲（Sanofi）旗下的健贊（Genzyme）公司的普樂沙福（plerixafor，研發代號AMD3100）。2018年12月，該藥作為非霍奇金淋巴瘤患者的造血干細胞移植動員劑在中國獲批上市。
造血干細胞移植又稱骨髓移植，是一種重建患者正常造血和免疫功能的治療方法，簡單來說就是將健康的造血干細胞注入患者體內，以取代受損或病變的骨髓。然而，要采集足量的造血干細胞并不容易。由于造血干細胞在外周血（除骨髓之外的血液）的含量極低，必須通過“動員”才能使造血干細胞自骨髓釋放至外周血，再通過血細胞分離采集技術而獲得。
在普樂沙福誕生前，接受造血干細胞移植的患者主要選擇G-CSF單藥或者聯合化療藥物等傳統的動員策略。這類方法往往干細胞采集成功率不高，且副作用較大，很多患者因采集不到足量的造血干細胞導致無法進行移植，或者移植后出現感染、造血恢復不良等并發癥。普樂沙福的有效性和安全性在兩項全球3期臨床研究中得以證明，它與G-CSF聯用的動員效果優于單用G-CSF，可大幅促進自體造血干細胞動員成功率。
首款CXCR4拮抗劑的誕生也為這一領域的新藥開發帶來一定信心，此后越來越多生物醫藥公司加入CXCR4靶向療法的研發中。其中，開頭提到勁方醫藥于今年6月引進的motixafortide（BL-8040）就是一款靶向趨化因子受體CXCR4的多肽類拮抗劑。在一項針對多發性骨髓瘤自體造血干細胞移植的3期GENESIS試驗中，該藥聯合G-CSF療法動員造血干細胞并達到所有主要及次要終點。目前，BioLineRx公司已經與FDA完成pre-NDA會議溝通。若順利獲批，motixafortide將成為全球第二款CXCR4靶向藥。
值得一提的是，motixafortide還在針對晚期胰腺導管腺癌（PDAC）二線治療的2a單臂試驗中取得積極結果。數據顯示，候選藥與抗PD-1抗體Keytruda和化療聯用表現出可喜的抗癌活性，能夠為患者帶來臨床獲益。研究表明，通過抑制CXCR4的功能，motixafortide能夠影響免疫細胞運輸、效應T細胞的腫瘤浸潤，以及減少腫瘤微環境中的免疫抑制細胞，從而將“冷”腫瘤變“熱”。
盛世泰科、和譽醫藥等均看好，更多前沿療法正在開發中
除了上述已獲批或者即將進入NDA階段的兩款產品，目前全球還有多款CXCR4拮抗劑正在開發中。根據ClinicalTrials網站，下面節選部分正在進行臨床開發的產品作介紹。
Mavorixafor（ABSK081，X4P-001）：由X4 Pharmaceutials開發的一款口服CXCR4拮抗劑，曾獲美國FDA授予突破性療法認定和孤兒藥資格。和譽醫藥于2019年7月與X4 Pharmaceutics達成獨家合作協議，獲得它在大中華地區腫瘤等適應癥的臨床開發和商業化權益。據和譽醫藥早前新聞稿介紹，mavorixafor在腫瘤免疫治療方面也擁有巨大潛力，CXCR4的阻斷不僅能提高CD8陽性T細胞的數量和活性，而且能改變腫瘤微環境促進T細胞在腫瘤內的浸潤，因而與免疫檢查點抑制劑或其它藥物聯合治療可具有協同效應。2021年7月，和譽醫藥已在中國啟動ABSK081與君實生物的特瑞普利單抗聯合治療三陰性乳腺癌的1b/2期臨床試驗。在海外，mavorixafor正在開展針對先天免疫缺陷性疾病WHIM綜合征的注冊性臨床3期試驗。
CGT-1881：盛世泰科在研的一款高效、高選擇性的新一代CXCR4拮抗劑，具備一定新穎性和差異化優勢。據悉，它采用口服給藥，相比于已上市的注射藥品有更好的用藥便利性和可及性。同時，這款產品在口服生物利用度和穿越血腦屏障等方面具有明顯優勢。今年6月和7月，CGT-1881先后在中國和美國獲批臨床，成為該公司首個中美雙報獲批的新藥項目。除了率先開發用于干細胞動員之外，該產品未來將在中美開展其它臨床適應癥如WHIM綜合癥。
布利沙福（burixafor，TG-0045）：太景醫藥在研的一款CXCR4拮抗劑，也是該公司第一個自主研發并取得FDA新藥臨床試驗申請（IND）批件的創新藥物。公開資料顯示，該產品具備應用于多種適應癥的潛力，不僅可以高效率的將骨髓內的干細胞驅動至周邊循環血中，以便提供血癌病人骨髓干細胞移植治療；而且在動物模型中被證明，它對于缺血組織的修復如腦中風、心肌梗塞、末肢缺血等都有治療效果；此外，它還具有化療增敏的作用，可延緩化療后的血癌病人復發。目前，該產品正在美國進行2期臨床試驗，它還在中國完成一項治療復發或難治性急性髓系白血病成人患者的1期臨床研究。2020年，太景醫藥與韓國生物科技公司GPCR簽署布利沙福的全球權利轉讓合約。
Ulocuplumab（BMS-936564）：百時美施貴寶（BMS）公司開發的一種全人源 IgG4抗CXCR4抗體，可抑制CXCR4與CXCL12的結合，擬開發用于治療復發性或難治性急性髓性白血病、慢性淋巴性白血病、非霍奇金淋巴瘤等瘤種。目前，BMS公司正在全球開展一項治療華氏巨球蛋白血癥（WM）的1/2期臨床試驗。
此外，圍繞CXCR4/SDF-1信號通路，科學家們還在開發不同的創新療法。例如泰宗生物正在開發一款可以與細胞表面CXCR4受體結合的SDF-1的類似物PTX-9908。它結合CXCR4受體后，會抑制腫瘤周圍新血管的生成，從而阻斷腫瘤細胞的生長和擴散。在健康志愿者和腫瘤病人身上進行的1/2期臨床試驗結果顯示，PTX-9908在人體內具有良好的安全性和耐受性，同時也對一些腫瘤有一定的治療作用。目前，該產品正在肝細胞癌患者中開展1/2期臨床研究，并已在中國遞交臨床試驗申請。
研究還發現，攜帶CXCR4拮抗劑的溶瘤疫苗病毒（OVV）通過強烈抑制癌癥初始細胞（CIC）和腫瘤微環境中的多種其他免疫抗性，與單純的溶瘤病毒治療相比，改善了異種移植模型的無腫瘤生存情況。這種療法在臨床前模型中展現的廣泛抗腫瘤活性，具有控制轉移性生長和逆轉免疫抑制性腫瘤微環境的能力。值得注意的是，Tactiva Therapeutics公司已于2018年11月宣布獲得一種攜帶CXCR4抗體的溶瘤疫苗病毒的使用權，擬用于治療卵巢癌。
未來，我們也希望科學的進步能夠在CXCR4的新藥開發領域取得更多進展，早日將創新成果轉化為造福病患的療法。
