在近期海外媒體專訪中，歐洲權(quán)威肺癌專家、勁方KROCUS研究（氟澤雷塞聯(lián)合西妥昔單抗一線治療NSCLC）的主要研究者Rafael Rosell教授，對這項聯(lián)合療法的協(xié)同機制、研究成果以及未來前景做了詳盡分析和展望。他對此項歐洲多中心試驗的療效、腦轉(zhuǎn)移患者響應(yīng)率、以及超越一線化療和氟澤雷塞單藥后線治療的安全性/耐受性感到驚喜，并期待這項研究在未來取得更多積極進展、并盡早成為肺癌一線治療的選擇之一。
依據(jù)今年ASCO年會口頭報告及突破性研究摘要（late-breaking abstract），KROCUS研究II期初步數(shù)據(jù)顯示：在33例可評估患者中，客觀緩解率（ORR）為81.8%、疾病控制率（DCR）為100%；基線合并腦轉(zhuǎn)移的患者（占入組患者32.5%）ORR為70%。此外，研究顯示總體安全性/耐受性良好，無4級或5級相關(guān)不良事件（TRAE）以及導(dǎo)致治療終止的TRAE發(fā)生，未發(fā)現(xiàn)兩種單藥之外的安全性風(fēng)險。
KROCUS研究機制探索：有望破解KRAS抑制劑耐藥局限
本世紀以來，已經(jīng)有數(shù)代EGFR、ALK靶向藥問世。但KRAS蛋白則長期被視為“不可成藥”靶點，KRAS突變的癌癥患者一直缺乏特定的靶向治療，這對有吸煙史的KRAS突變肺癌患者影響尤大。
但事實上，科學(xué)家對KRAS靶點的探索已始于上世紀80年代。至今，全球范圍內(nèi)數(shù)千個團隊進行了長期研究，首個KRAS G12C抑制劑已在2021年上市；此外，還有超過十款在研產(chǎn)品處于臨床研究階段。Rosell教授表示：“如今，我們研究者也面臨新的挑戰(zhàn)——不僅要評估每款產(chǎn)品的療效，也要關(guān)注藥物的理化性質(zhì)、安全性/耐受性，確保患者的生存質(zhì)量提升、副反應(yīng)盡可能最小。”
此前，最早上市的第一代KRAS G12C抑制劑客觀緩解率（ORR）在30-40%。Rosell教授表示這些療效數(shù)據(jù)與EGFR、ALK抑制劑單藥相差較大，并對KRAS抑制劑的耐藥機制進行過深入分析：“耐藥機制通常與分子層面的代償性生物通路相關(guān)，而EGFR正是RAS通路上游的生長因子受體之一。所以我們在KROCUS研究中將氟澤雷塞（KRAS G12C抑制劑）與已上市20年的西妥昔單抗（EGFR單抗）聯(lián)用，希望在治療過程中阻止EGFR激活并延緩耐藥。”
優(yōu)秀療效及安全性，為一線肺癌治療帶來新希望
“KROCUS研究II期試驗數(shù)據(jù)其實超出了我們預(yù)想，81.8%的ORR讓研究者感到驚喜；通過影像學(xué)檢測，我們發(fā)現(xiàn)受試者在治療過程中快速、明顯的療效。” 他還著重談到KROCUS研究對于腦轉(zhuǎn)移患者的療效。“腦轉(zhuǎn)移通常意味著更低的生存期和生存質(zhì)量。這項試驗中，32.5%的受試者入組時即確認合并腦轉(zhuǎn)移，我們很振奮這些未經(jīng)放療的患者，ORR達到70%。”
“與副反應(yīng)更為明顯的化療等傳統(tǒng)標準療法相比，KROCUS研究顯示的安全性/耐受性非常理想，整體副反應(yīng)較小、多為輕度皮疹，安全性也超越氟澤雷塞單藥治療二線及以上NSCLC。”Rosell教授表示沒有患者因為口服氟澤雷塞TRAE而停止治療，良好的安全性/耐受性對研究者和患者都是非常積極的信號，也提升了研究者對于這項聯(lián)合療法的信心。
結(jié)合自身數(shù)十年的肺癌診療經(jīng)驗，Rosell教授表示：“癌癥產(chǎn)生的原因復(fù)雜多維，因此癌癥治療也不能限于單一手段。隨著患者的疾病進展，不同療法多管齊下至關(guān)重要——聯(lián)合療法正是其中的一種方式。”
KRAS賽道展望：期待KROCUS研究孕育全新一線標準療法
癌癥治療經(jīng)歷了從傳統(tǒng)化療到靶向藥的治療時代，靶向療法的安全、低毒性有目共睹。化療的效果不能否認，但會帶來明顯的消化系統(tǒng)反應(yīng)和嚴重的體重減輕等副作用。因此開發(fā)療效、安全性更佳的靶向藥是未來腫瘤治療的重要方向。
“KROCUS研究的療效鼓舞人心，我們也預(yù)期受試者的緩解持續(xù)時間會延長。但療法的安全性和療效，還需在更大規(guī)模的人群樣本中研究證實，這對于KROCUS方案成為全新一線標準療法至關(guān)重要；目前我們設(shè)計的注冊性研究是一項針對標準療法的頭對頭國際多中心試驗，需要在未來投入大量的資源以及數(shù)百名入組患者的規(guī)模。我們期待這項試驗?zāi)軌蚶^續(xù)推進并取得成功，為患者帶來新的希望。”
談到不同突變亞型、和聯(lián)合方案的KRAS抑制劑開發(fā)前景，Rosell教授表示：“從不可成藥到百花齊放，越來越多針對不同亞型的KRAS抑制劑采用單藥或聯(lián)合方案的療法進入臨床研究，這是非常積極的進步。這些產(chǎn)品之間并非彼此競爭，而是為研究者提供了更多的‘武器彈藥’，也期待未來有更多優(yōu)秀療法問世，為不同疾病階段的患者帶來了更多精準治療的新選擇！”
