隨著KRAS靶向治療逐漸獲得市場(chǎng)關(guān)注，圍繞靶點(diǎn)通路的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，對(duì)臨床研究中的生物標(biāo)志物探索、耐藥機(jī)制分析至關(guān)重要。如何通過(guò)臨床樣本分析，尋找更為精準(zhǔn)的生物標(biāo)志物、并擴(kuò)大潛在的獲益人群？如何擴(kuò)大KRAS抑制劑適應(yīng)癥范圍，并使后線療法不斷推向一線？如何在KRAS通路上下游紛繁的蛋白網(wǎng)絡(luò)中，尋找其他靶點(diǎn)并探索不同靶向藥物的聯(lián)用空間？未來(lái)KRAS抑制劑開(kāi)發(fā)又如何塑造更多優(yōu)化的靶向療法？
近日，中外肺癌研究領(lǐng)域的知名醫(yī)學(xué)專(zhuān)家以及來(lái)自勁方醫(yī)藥、合作伙伴默克的專(zhuān)業(yè)人士，圍繞KRAS抑制劑在肺癌靶向治療中的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，在勁方位于上海張江藥谷的研發(fā)中心展開(kāi)了一場(chǎng)深度學(xué)術(shù)探討。
KRAS通路縱深：解碼分子機(jī)制及藥物聯(lián)用空間
作為最常見(jiàn)的致癌基因突變之一，KRAS突變會(huì)導(dǎo)致KRAS蛋白與GTP持續(xù)結(jié)合并激活下游PI3K-AKT-mTOR、RAF-MEK-ERK等通路。全球知名的肺癌領(lǐng)域?qū)＜襌afael Rosell教授基于多年創(chuàng)新藥試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)及相關(guān)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究分析，介紹了SHOC2-MRAS-PP1C、AQP5等KRAS通路的重要組成部分，以及與它們相關(guān)的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）潛在靶向療法研究方向。基于體外實(shí)驗(yàn)、患者樣本分析以及計(jì)算機(jī)模擬的藥物構(gòu)效，Rosell教授對(duì)KRAS通路網(wǎng)絡(luò)中的蛋白進(jìn)行了深入研究，初步發(fā)現(xiàn)EGFR、MET、SHOC2、V-ATPase等抑制劑有望與KRAS抑制劑產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。
針對(duì)KRAS突變型腫瘤的高異質(zhì)性，同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤所所長(zhǎng)周彩存教授表示，分子層面的信號(hào)通路、共突變網(wǎng)絡(luò)，以及腫瘤微環(huán)境的免疫細(xì)胞功能變化，都會(huì)影響靶向藥療效。“一方面要不斷在早期實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)中，尋找新靶點(diǎn)并探索新機(jī)制，為產(chǎn)生耐藥的后線患者帶來(lái)更多生存希望；另一方面也可以聚焦研究相對(duì)成熟的肺癌靶點(diǎn)、并挖掘其聯(lián)用潛力，比如探索小分子/ADC/雙抗類(lèi)EGFR、VEGF等靶向藥與KRAS抑制劑的聯(lián)用空間。”
復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胡潔教授則對(duì)KRAS抑制劑在肺癌臨床研究中的進(jìn)展進(jìn)行了回顧。FDA在去年ASCO發(fā)表了涵蓋1400余名患者的一線NSCLC治療匯總，對(duì)KRAS野生、突變型以及不同PD-L1表達(dá)狀態(tài)人群的療效進(jìn)行了全面對(duì)比。同時(shí)，結(jié)合其他KRAS抑制劑的大型臨床研究數(shù)據(jù)，胡教授表示：“PD-L1表達(dá)情況以及TP53、STK11、KEAP1等共突變基因或?qū)⒁l(fā)KRAS抑制劑固有耐藥；而EGFR、FGFR、RAF等基因的突變、擴(kuò)增、融合，以及KRAS蛋白二次突變，初步觀測(cè)到可導(dǎo)致患者對(duì)KRAS抑制劑產(chǎn)生耐藥。”
開(kāi)拓海外一線NSCLC聯(lián)合療法 KROCUS多中心試驗(yàn)啟航
面對(duì)癌細(xì)胞不斷產(chǎn)生的免疫逃逸和耐藥突變，聯(lián)合療法成為抗腫瘤創(chuàng)新療法的重要方向之一。Rosell教授結(jié)合臨床研究與計(jì)算機(jī)模擬預(yù)測(cè)潛在的聯(lián)合療法方向，發(fā)現(xiàn)EGFR配體對(duì)KRAS網(wǎng)絡(luò)中MRAS-SHOC2-PP1C通路的激活效應(yīng)，以及KRAS G12C抑制劑聯(lián)合西妥昔單抗對(duì)此通路的逆轉(zhuǎn)效應(yīng)。目前，勁方主導(dǎo)的一線非小細(xì)胞肺癌KROCUS 試驗(yàn)（勁方在研KRAS G12C抑制劑GFH925、默克的西妥昔單抗聯(lián)合療法試驗(yàn)）已在歐洲開(kāi)啟。Rosell教授作為主要研究者，介紹了這項(xiàng)歐洲多中心Ib/II期試驗(yàn)首例患者的積極進(jìn)展：“患者在三個(gè)給藥周期后已達(dá)到部分緩解（腫瘤縮小近40%），治療期間不良事件為1-2級(jí)、且多數(shù)癥狀已緩解或消失。”
談到這項(xiàng)聯(lián)合療法試驗(yàn)的設(shè)計(jì)理念，勁方醫(yī)藥首席醫(yī)學(xué)官汪裕博士首先分析了分子層面的聯(lián)用機(jī)制：EGFR蛋白與配體結(jié)合后會(huì)啟動(dòng)下游KRAS-RAF-MAPK通路，EFGR、KRAS抑制劑聯(lián)用存在協(xié)同的生物學(xué)基礎(chǔ)。目前，GFH925由勁方合作伙伴信達(dá)生物（信達(dá)研發(fā)代號(hào)IBI351）在中國(guó)開(kāi)發(fā)的單藥療法，已獲得CDE兩項(xiàng)突破性療法認(rèn)定。西妥昔單抗則已獲批上市治療結(jié)直腸癌，它與其他KRAS抑制劑聯(lián)用治療結(jié)直腸癌也已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。“KROCUS試驗(yàn)方案由勁方自主設(shè)計(jì)，我們有信心通過(guò)GFH925、西妥昔單抗聯(lián)用，產(chǎn)生更佳的大、小分子協(xié)同優(yōu)勢(shì)。此外，勁方與默克、信達(dá)合作，更進(jìn)一步、將適應(yīng)癥拓展至NSCLC，以遵從科學(xué)認(rèn)知的創(chuàng)新方案將聯(lián)合療法推向一線。”
西妥昔單抗是全球首款上市的EGFR單抗類(lèi)藥物，已在上百個(gè)國(guó)家/地區(qū)獲批治療KRAS野生型、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌。默克中國(guó)腫瘤事業(yè)部負(fù)責(zé)人袁澤之先生、默克亞太區(qū)外部創(chuàng)新負(fù)責(zé)人方明博士表示：“與KRAS抑制劑聯(lián)用治療結(jié)直腸癌，使西妥昔單抗的適用人群從KRAS野生型拓展至KRAS突變型；而勁方設(shè)計(jì)的差異化聯(lián)用方案正是默克期待已久的嘗試，有望擴(kuò)大潛在的獲益人群。此外，默克也希望通過(guò)這項(xiàng)歐洲多中心研究，結(jié)合各方優(yōu)勢(shì)和資源、以及真實(shí)的病患需求，發(fā)現(xiàn)更多全新的生物標(biāo)志物，推動(dòng)未來(lái)更多適應(yīng)癥和聯(lián)合療法的探索。”
多方攜手聚焦轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué) 更多創(chuàng)新療法在路上
KROCUS試驗(yàn)是Rosell教授首次與中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)合作開(kāi)展的臨床研究。他表示靶向療法在近十年內(nèi)才有了較快發(fā)展，中國(guó)的靶向藥開(kāi)發(fā)以及創(chuàng)新臨床試驗(yàn)都有了突破式增長(zhǎng)，也希望全球監(jiān)管層和臨床研究中心不斷學(xué)習(xí)并理解更多聯(lián)合療法的機(jī)制與研究前景。“很高興能夠加入這項(xiàng)全新一線療法的臨床研究。近年來(lái)中國(guó)經(jīng)濟(jì)建設(shè)、基礎(chǔ)研究、創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)的成果亮眼，勁方的一體化研發(fā)也呈現(xiàn)了持續(xù)開(kāi)發(fā)創(chuàng)新療法的潛力，希望能與勁方這樣茁壯成長(zhǎng)的biotech攜手推進(jìn)KRAS抑制劑的探索。”
周彩存教授以數(shù)代EGFR抑制劑的進(jìn)化歷程為例，表示正是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中的耐藥機(jī)制發(fā)現(xiàn)推動(dòng)了肺癌精準(zhǔn)治療的發(fā)展。他關(guān)注到在今年AACR口頭報(bào)告中，基于信達(dá)在中國(guó)開(kāi)展的I期臨床研究 (NCT05005234) 的初步結(jié)果，顯示GFH925單藥RP2D推薦劑量（600 mg BID）治療NSCLC的中位數(shù)無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS) 超過(guò)8個(gè)月，優(yōu)于其他同類(lèi)上市藥物。“希望未來(lái)KRAS G12C抑制劑研究呈現(xiàn)更佳的mPFS數(shù)據(jù)，更希望相關(guān)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究也能推動(dòng)KRAS抑制劑療法不斷優(yōu)化。肺癌人群基數(shù)很大，每一個(gè)常見(jiàn)、罕見(jiàn)的基因突變都是研究突破的機(jī)遇和窗口，也期待未來(lái)在其他KRAS突變型、pan-KRAS抑制劑開(kāi)發(fā)領(lǐng)域誕生更多優(yōu)秀療法。”
勁方醫(yī)藥董事長(zhǎng)呂強(qiáng)博士感謝中外優(yōu)秀專(zhuān)家參與討論，也感謝Rosell教授與默克對(duì)KROCUS試驗(yàn)的支持和認(rèn)可。“勁方的一體化研發(fā)體系正是以疾病生物學(xué)機(jī)理和臨床轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)為核心，同時(shí)立足自身體系、積極利用前沿科技并與業(yè)界領(lǐng)先伙伴共同打造創(chuàng)新療法。基于成功開(kāi)發(fā)G12C抑制劑的經(jīng)驗(yàn)和優(yōu)勢(shì)，我們已開(kāi)啟更多成藥性和生物利用度優(yōu)越的KRAS突變型新藥管線。期待攜手產(chǎn)業(yè)界各領(lǐng)域?qū)＜遥瑸槭袌?chǎng)、患者帶來(lái)更多突破和驚喜。”
關(guān)于KROCUS試驗(yàn)和GFH925
勁方醫(yī)藥于2023年2月獲得歐洲藥品管理局（EMA）許可，開(kāi)啟GFH925、西妥昔單抗聯(lián)合療法的歐洲多中心試驗(yàn)（GFH925X0201），將主要評(píng)估該聯(lián)合方案在一線治療KRAS G12C突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者中的安全性/耐受性、療效及藥代動(dòng)力學(xué)特征。
GFH925通過(guò)共價(jià)不可逆修飾KRAS G12C蛋白突變體半胱氨酸殘基，抑制該蛋白介導(dǎo)的GTP/GDP交換從而下調(diào)KRAS蛋白活化水平；臨床前半胱氨酸選擇性測(cè)試，也顯示了GFH925對(duì)于該突變位點(diǎn)的高選擇性抑制效力。此外，GFH925抑制KRAS蛋白后可進(jìn)而抑制下游信號(hào)傳導(dǎo)通路，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及細(xì)胞周期阻滯，達(dá)到抗腫瘤效果。
2021年9月，勁方醫(yī)藥和信達(dá)生物達(dá)成戰(zhàn)略合作，信達(dá)生物作為獨(dú)家合作伙伴獲得GFH925在中國(guó)（包括中國(guó)大陸、香港、澳門(mén)及臺(tái)灣）的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，并擁有全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益的選擇權(quán)。
GFH925已于2023年1月、5月被CDE兩次納入突破性治療品種，分別擬用于治療至少接受過(guò)一種系統(tǒng)性治療的KRAS G12C突變型的晚期非小細(xì)胞肺癌患者和至少接受過(guò)兩種系統(tǒng)性治療的KRAS G12C突變型的晚期結(jié)直腸癌患者。GFH925單藥療法治療非小細(xì)胞肺癌的最新數(shù)據(jù)入選2023年AACR口頭報(bào)告，其中RP2D推薦劑量（600 mg BID）組mPFS為8.2個(gè)月，客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別達(dá)到66.7%和96.7%。
