勁方醫(yī)藥宣布高選擇性CDK9抑制劑SLS009 (GFH009) 獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 授予快速通道資格認(rèn)定，治療復(fù)發(fā)/難治性成人外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）患者。此項(xiàng)認(rèn)定基于GFH009中美多中心I期試驗(yàn)達(dá)到的關(guān)鍵研究目標(biāo)。此前，GFH009已獲得FDA孤兒藥資格認(rèn)定，治療急性髓系白血病（AML）。
GFH009單藥治療復(fù)發(fā)/難治性血液腫瘤患者的中美I期多中心試驗(yàn)已于今年完成劑量遞增部分。臨床數(shù)據(jù)顯示GFH009可使PTCL等血液腫瘤患者體內(nèi)MYC、MCL1等原癌基因表達(dá)顯著降低至期望水平，其中4例PTCL患者（36.4%）觀察到臨床療效（其中1例持續(xù)治療時(shí)間超過56周，且仍在繼續(xù)治療中）。目前勁方主導(dǎo)的GFH009單藥治療復(fù)發(fā)/難治性PTCL患者Ib/II期試驗(yàn)，已經(jīng)在中國近40家研究中心開啟。
勁方醫(yī)藥首席醫(yī)學(xué)官汪裕博士表示：“GFH009在一個(gè)月內(nèi)連續(xù)獲得FDA孤兒藥資格和快速通道資格認(rèn)定，是勁方管線在海外臨床開發(fā)中的重大進(jìn)展，也顯示了GFH009在血液腫瘤領(lǐng)域的治療潛力和市場前景。目前勁方與合作伙伴SELLAS分別在中國和美國開展下一階段臨床試驗(yàn)，我們期待GFH009在更多血液腫瘤適應(yīng)癥的臨床開發(fā)中不斷取得積極數(shù)據(jù)。”
FDA快速通道認(rèn)定旨在促進(jìn)治療嚴(yán)重疾病、解決重大未滿足醫(yī)療需求的新藥研發(fā)，最初被列入《食品與藥品管理局現(xiàn)代化法案》中，后來修訂成為《食品與藥品管理局安全與創(chuàng)新法案》的一部分。此項(xiàng)資格認(rèn)定有助于制藥企業(yè)在后續(xù)藥物研發(fā)審評過程中，更及時(shí)與FDA溝通交流研發(fā)問題；制藥企業(yè)還可在提交上市申請時(shí)向FDA滾動(dòng)遞交新藥研究資料，有助于加速藥物后續(xù)研發(fā)和批準(zhǔn)上市。
GFH009于2020年進(jìn)入中美多中心臨床試驗(yàn)；2022年，勁方與SELLAS生命科學(xué)集團(tuán)就GFH009開發(fā)達(dá)成戰(zhàn)略授權(quán)合作。SELLAS已在美國開啟GFH009、維奈克拉(venetoclax)、阿扎胞苷(azacitidine)聯(lián)合療法的IIa期試驗(yàn)，受試者為曾經(jīng)接受維奈克拉相關(guān)治療失敗的復(fù)發(fā)/難治性AML患者，目前已在安全劑量水平（45 mg）觀察到受試者完全緩解、且持續(xù)治療時(shí)間超過4個(gè)月。
關(guān)于CDK9和GFH009
細(xì)胞周期依賴蛋白激酶（cyclin-dependent kinase, CDK）為一大類絲氨酸/蘇氨酸激酶家族蛋白，在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)和轉(zhuǎn)錄過程中扮演重要角色；CDK9活性與多種血液腫瘤、實(shí)體瘤患者總生存率呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)。GFH009為強(qiáng)效、高選擇性小分子CDK9抑制劑，其單藥I期臨床試驗(yàn)及臨床前實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均入選2022 ASH壁報(bào)，單藥臨床試驗(yàn)則顯示了GFH009的良好安全性，并在多例不同組織類型的血液腫瘤患者中觀察到積極療效，其中1例急性髓系白血病患者觀察到完全緩解并持續(xù)超過8個(gè)月。
臨床前實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，通過特異性抑制CDK9蛋白，GFH009可降低下游原癌基因表達(dá)、抑制癌細(xì)胞的快速分裂和蛋白合成；并在原癌基因高度轉(zhuǎn)錄依賴性的腫瘤細(xì)胞中，抑制細(xì)胞關(guān)鍵信號通路、誘發(fā)細(xì)胞衰老和癌細(xì)胞死亡，且對其他CDK亞型的選擇性超過100倍。體外、體內(nèi)藥效實(shí)驗(yàn)還表明GFH009可顯著抑制多種血液腫瘤細(xì)胞系的增殖，降低荷瘤動(dòng)物死亡率、顯著延長模型動(dòng)物的存活時(shí)間。
關(guān)于外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）
亞洲PTCL發(fā)病率顯著高于西方國家。中國PTCL最常見亞型為NK/T細(xì)胞淋巴瘤（NKTCL）、PTCL非特指型（PTCL-NOS）、血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤（AITL）和間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）。
PTCL最常見的一線治療以CHOP方案或CHOP方案聯(lián)合依托泊苷進(jìn)行誘導(dǎo)治療，有效之后再聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植。其中，間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性ALCL患者應(yīng)用CHOP類方案預(yù)后良好；但復(fù)發(fā)/難治性PTCL患者總體預(yù)后較差，中位生存時(shí)間不足6個(gè)月。近十年來，PTCL基礎(chǔ)研究和靶向藥開發(fā)持續(xù)取得進(jìn)展，多種大、小分子創(chuàng)新藥為復(fù)發(fā)難治性PTCL患者提供了新選擇。
