勁方醫(yī)藥宣布，其自主研發(fā)的TGF-β R1抑制劑GFH018已進入全球多中心Ib/II期臨床研究，將針對晚期實體瘤患者開展GFH018片劑與特瑞普利單抗（toripalimab）的聯(lián)合用藥試驗。目前，首例轉移性乙狀結腸腺癌患者已在澳大利亞珀斯完成首次給藥；同時，公司近日已獲得中國臺灣地區(qū)食品藥物管理部門簽發(fā)的Ib/II期聯(lián)合用藥臨床試驗許可。TGF-β通路為多種實體瘤組織中的重要靶標，至今全球尚無相關藥物獲批上市，GFH018在多個PD-1抑制劑響應率偏低的實體瘤治療領域應用前景廣闊。
此項全球多中心開放臨床研究將主要評估GFH018與特瑞普利單抗抑制劑聯(lián)合用藥的安全性/耐受性，以及GFH018的藥代動力學特征和聯(lián)合用藥的療效。GFH018單藥 I期臨床試驗顯示了良好的藥物安全性，臨床前動物實驗數據已提示低劑量GFH018與PD-1抑制劑聯(lián)用的抗腫瘤效果。
勁方醫(yī)藥首席醫(yī)學官汪裕博士表示：“TGF-β通路已被臨床前研究證實為調節(jié)免疫微環(huán)境的關鍵機理之一，相關藥物可應用于免疫治療抵抗、預后不良的多種腫瘤適應癥。相較于TGF-β通路相關的抗體藥物，GFH018具有差異化的小分子設計、并特異性靶向TGF-β R1受體。基于I 期單藥臨床試驗數據，GFH018有望抑制成纖維母細胞生長、調節(jié)腫瘤微環(huán)境，并在聯(lián)合用藥過程中提升PD-1抑制劑的響應率。”
勁方醫(yī)藥首席執(zhí)行官蘭炯博士表示：“這是勁方開啟的首個驗證性臨床研究，也是公司第三個涉及海外臨床開發(fā)的項目。GFH018的開發(fā)進度在全球TGF-β通路相關的藥物梯隊中相對領先，為免疫檢查點療法開發(fā)提供了差異化路徑。我們將秉持打造‘全球新’管線的初心及前瞻性立項策略，以更多機制新穎的創(chuàng)新療法造福全球患者。”
關于GFH018與TGF-β R1
GFH018為口服小分子TGF-β R1抑制劑，由勁方醫(yī)藥自主開發(fā)并于2019年進入I期單藥臨床試驗。其在多種人體細胞系和疾病動物模型中顯示了良好的抗腫瘤藥效和成藥性，轉化醫(yī)學與機理研究已證實GFH018能有效抑制TGF-β通路并調節(jié)腫瘤微環(huán)境，達到與免疫檢查點抑制劑協(xié)同增效的作用。
轉化生長因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）為多功能細胞因子，主要由調節(jié)性T細胞、成纖維細胞和內皮細胞分泌至腫瘤微環(huán)境或外周循環(huán)中。 TGF-β與細胞膜表面2型受體（TGF-β R2）結合，繼而招募并磷酸化1型受體（TGF-β R1），從而形成受體二聚體并激活下游SMAD依賴、非依賴性信號通路，發(fā)揮多種生物學功能。
在晚期實體瘤微環(huán)境中，TGF-β信號通路可促進上皮細胞-間充質轉化（EMT）和轉移，誘導腫瘤干細胞形成及功能維持，抑制抗腫瘤免疫反應，增加血管生成和組織纖維化，促進腫瘤進展。在肝細胞癌、神經膠質瘤、結直腸癌、肺癌、胰腺癌、尿路上皮癌等多種實體瘤患者人群中，血液及腫瘤組織中均發(fā)現(xiàn)TGF-β通路相關基因高表達，基因表達水平和腫瘤低分化及惡性程度、患者預后不良程度呈現(xiàn)正相關。
關于特瑞普利單抗
由君實生物自主研發(fā)的特瑞普利單抗注射液（拓益?）作為我國批準上市的首個國產以PD-1為靶點的單抗藥物，獲得國家科技重大專項項目支持。本品獲批的第一個適應癥為用于既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤的治療。2020年12月，特瑞普利單抗成功通過國家醫(yī)保談判，被納入新版醫(yī)保目錄。2021年2月，特瑞普利單抗獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準，用于既往接受過二線及以上系統(tǒng)治療失敗的復發(fā)/轉移性鼻咽癌患者的治療。2021年4月，特瑞普利單抗獲得NMPA批準，用于含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個月內進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌的治療。在國際化布局方面，特瑞普利單抗在美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的第一項上市申請（BLA）已完成提交，特瑞普利單抗也是首個向FDA提交BLA的國產抗PD-1單抗。目前，特瑞普利單抗已在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、軟組織肉瘤領域獲得FDA授予2項突破性療法認定、1項快速通道認定和3項孤兒藥資格認定。
