2022年12月27日，CDE官網(wǎng)顯示，勁方醫(yī)藥自主研發(fā)、并與信達生物達成戰(zhàn)略授權(quán)合作的KARS G12C變構(gòu)抑制劑GFH925片（又稱IBI-351）被CDE納入“擬突破性治療品種”公示，擬定適應(yīng)癥為：用于治療至少接受過一種系統(tǒng)性治療的KRAS G12C突變型的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者。
RAS蛋白家族主要分為KRAS、HRAS、NRAS三種亞型。其中，KRAS是最常見的RAS蛋白亞型，近90%胰腺癌、30-40%結(jié)腸癌、15-20%的肺癌患者體內(nèi)均出現(xiàn)KRAS基因突變；其突變發(fā)生率大于ALK、RET、TRK基因突變總和。
KRAS屬于小GTP酶家族，是腫瘤中最常見的突變基因之一，其促腫瘤生長的生物學(xué)功能已被廣泛驗證。KRAS是人類癌癥突變頻率最高的致癌基因，全球90%的胰腺癌患者帶有KRAS基因突變，目前的治療選擇十分有限，中國只有7.2%的胰腺癌患者能實現(xiàn)5年生存期。KRAS突變普遍存在于結(jié)直腸癌（40%），非小細胞肺癌（25%），并且也存在于子宮癌、甲狀腺癌等疾病中。KRAS蛋白12位的甘氨酸突變?yōu)榘腚装彼幔℅12C），導(dǎo)致下游RAF-MEK-ERK等信號通路的持續(xù)激活，致使腫瘤細胞不斷增殖。KRAS G12C在KRAS突變的占比達到11.3%。約5-13%的非小細胞肺癌患者，3%的結(jié)直腸癌患者以及較低比例的若干其他難治癌癥患者攜帶KRAS G12C突變。
KRAS蛋白表面光滑，缺乏與藥物結(jié)合的深袋，同時GDP/GTP與蛋白催化位點的結(jié)合活力高達皮摩爾級，這些原因?qū)е箩槍RAS的開發(fā)異常困難，在該靶點蛋白發(fā)現(xiàn)后的30年余里都未能取得成功，被廣泛認為是一“難成藥”靶點。直到2013年加州大學(xué)舊金山分校的Kevan M. Shokat教授發(fā)現(xiàn)了一個可被誘導(dǎo)產(chǎn)生的新的結(jié)合口袋（Swtich II），才為KRAS抑制劑的開發(fā)帶來曙光。
根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，全球主要KRAS突變陽性癌癥的發(fā)病人數(shù)從2016年的180萬人增長至2020年的200.9萬人，并預(yù)計于2025年增長至227.6萬人。2019年統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，非小細胞肺癌(NSCLC)、結(jié)直腸癌(CRC)、胰腺癌、卵巢癌患者中KRAS G12C突變的全球發(fā)病人數(shù)達到約29.5萬人。
GFH925為勁方醫(yī)藥自主研發(fā)、擁有完全知識產(chǎn)權(quán)的高效口服新分子實體化合物。GFH925通過共價不可逆修飾KRAS G12C蛋白突變體半胱氨酸殘基，抑制該蛋白介導(dǎo)的GTP/GDP交換從而下調(diào)KRAS蛋白活化水平；臨床前半胱氨酸選擇性測試，也顯示了GFH925對于該突變位點的高選擇性抑制效力。此外，GFH925抑制KRAS蛋白后可進而抑制下游信號傳導(dǎo)通路，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡及細胞周期阻滯，達到抗腫瘤效果。臨床前實驗數(shù)據(jù)顯示，GFH925擁有潛在同類最佳的活性，可有效抑制多種攜帶KRAS G12C突變的腫瘤細胞系生長，有利于加速臨床上的有效性驗證。其他臨床前試驗也展現(xiàn)了與其他療法的聯(lián)用潛力。
截至目前，勁方生物共公開了6種對KRAS基因突變具有選擇抑制作用的化合物骨架結(jié)構(gòu)的專利，分別為四氫吡啶并[3.4-d]嘧啶-2(1H)-酮類化合物、螺環(huán)取代的嘧啶并環(huán)類化合物、雜芳環(huán)并二氫嘧啶酮衍生物、氧雜氮雜喹唑啉-7(8H)-酮類化合物、氧代六元環(huán)并嘧啶類化合物、取代的雜環(huán)并環(huán)類化合物。GFH925可能是這6種骨架結(jié)構(gòu)中的其中一種。
2021年7月29日，勁方醫(yī)藥宣布自主研發(fā)的KRAS G12C抑制劑GFH925片劑臨床試驗申請獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準，同意公司針對KRAS G12C基因突變的晚期實體瘤患者開展開放標簽、多中心I/II期臨床試驗。2021年8月12日啟動了一項I/II期臨床（CTR20211933），I期研究主要目的為評估 GFH925在KRAS G12C突變的晚期實體瘤患者中的安全性/耐受性，確定GFH925的最大耐受劑量和/或推薦的II期劑量；II期研究主要目的評估 GFH925在KRAS G12C突變的晚期NSCLC患者中的療效，研究者為廣東省人民醫(yī)院的吳一龍教授。
2021年9月30日，GFH925項目順利啟動首次人體臨床試驗（NCT05005234），首例攜帶KRAS G12C基因突變的受試者已完成入組給藥。該研究計劃入組超過100名患者，將評估GFH925在KRAS G12C基因突變晚期非小細胞肺癌和消化道腫瘤患者體內(nèi)的安全性、耐受性、療效及藥代動力學(xué)特征。同時該試驗還將探索KRAS靶向抑制劑潛在的原發(fā)性、繼發(fā)性耐藥機制，并基于同類藥物臨床開發(fā)經(jīng)驗、所獲得的生物標志物，進一步探索精準化治療和潛在組合療法的應(yīng)用空間。
2022年中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）年會上，GFH925單藥治療實體瘤的Ia期臨床研究的最新數(shù)據(jù)（NCT05005234）并以口頭報告形式公布。截至2022年7月29日，本研究共入組67例既往經(jīng)過標準治療失敗或不耐受的晚期惡性腫瘤受試者，其中61例非小細胞肺癌，5例腸癌，1例胰腺癌。近50%的受試者既往接受過2線及以上治療，肺癌患者中37.7%基線存在腦轉(zhuǎn)移。
在55例非小細胞肺癌療效可評估人群中，客觀緩解率（ORR）為50.9%，疾病控制率（DCR）為92.7%。絕大部分緩解患者仍在持續(xù)治療中。低劑量組即顯示持續(xù)腫瘤緩解，最長治療持續(xù)時間已達8.9個月（450mg QD劑量組），且仍在持續(xù)治療中。中位緩解持續(xù)時間和中位無進展生存時間均未達到。
600mg BID劑量組 (RP2D推薦劑量)呈現(xiàn)更優(yōu)的療效，在21例可評估受試者中，客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別為61.9%(13/21)和100%。
共5例晚期結(jié)直腸癌受試者接受了治療，其中3例受試者達到部分緩解，客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）為60%。1例胰腺癌受試者，首次腫瘤評估即達到部分緩解，截止日期前仍在治療中。
安全性方面，截至數(shù)據(jù)分析日，總體耐受性良好, 各劑量組未觀察到DLT事件，MTD未達到。共有92.5%（62/67）的受試者發(fā)生藥物相關(guān)不良事件（TRAEs），大部分為1-2級，最常見的TRAE為貧血、轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素升高, 瘙癢和乏力。19.4%的受試者發(fā)生≥3級TRAEs，無導(dǎo)致死亡以及導(dǎo)致治療終止的TRAEs發(fā)生。
2022年12月19日，勁方醫(yī)藥宣布與默克達成一項歐洲多中心臨床研究和供藥合作協(xié)議，針對非小細胞肺癌患者開啟勁方GFH925（KRAS G12C抑制劑）與默克愛必妥（西妥昔單抗注射液）聯(lián)合療法的Ib/II期臨床研究（NCT05504278），評估該研究在KRAS G12C突變非小細胞肺癌患者人群中可能進行一線治療的有效性。勁方醫(yī)藥為該研究發(fā)起者，將針對初治晚期非小細胞肺癌患者開啟此項開放標簽、多中心的聯(lián)合療法試驗。根據(jù)協(xié)議，默克將提供試驗使用的西妥昔單抗；目前西妥昔單抗的單藥及相關(guān)聯(lián)合療法，尚未獲批用于治療非小細胞肺癌患者。
2021年9月2日，勁方醫(yī)藥與信達生物宣布達成全球獨家授權(quán)協(xié)議，信達生物將作為獨家合作伙伴獲得勁方醫(yī)藥一款靶向常見于肺癌和其他實體瘤致癌驅(qū)動基因KRAS G12C的候選藥物——GFH925（KRAS G12C抑制劑）在中國（包括中國大陸、香港、澳門及臺灣）的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，并擁有全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益的選擇權(quán)。
根據(jù)協(xié)議，信達生物將負責GFH925在中國的臨床開發(fā)及商業(yè)化，并保留全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益的選擇權(quán)。待該候選藥物獲批上市后，信達生物將利用其經(jīng)驗豐富的商業(yè)化團隊以及廣闊的全國商業(yè)渠道覆蓋推廣GFH925。勁方醫(yī)藥負責該藥物在臨床研究階段和商業(yè)化階段的藥物生產(chǎn)供應(yīng)。
根據(jù)協(xié)議，信達生物將支付勁方醫(yī)藥2,200萬美元首付款以及累計不超過5,000萬美元的全球開發(fā)支持費用。如果信達生物行使全球權(quán)益的選擇權(quán)，取決于達到若干全球開發(fā)、注冊及銷售里程碑進展，勁方醫(yī)藥將有資格獲得來自信達生物累計不超過2.4億美元的里程碑付款，以及基于中國和全球范圍內(nèi)GFH925的年度銷售凈額的梯度特許權(quán)使用費。
