8月，在國(guó)家藥監(jiān)局網(wǎng)站上1類創(chuàng)新藥氟澤雷塞上市的消息公布。氟澤雷塞的英文通用名fulzerasib，最初由勁方醫(yī)藥擬定、并申請(qǐng)?jiān)赪HO官網(wǎng)公示。氟澤雷塞是這家成立7年公司的第一個(gè)上市產(chǎn)品，也是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批上市的KRAS G12C抑制劑。
氟澤雷塞片在中國(guó)的上市，對(duì)勁方意義重大。在新藥平均上市期10-15年的背景下，一款原創(chuàng)新藥，在3年內(nèi)實(shí)現(xiàn)從IND到上市的全流程，放在前幾年是一家Biotech值得濃墨重彩的一筆。企業(yè)管線的商業(yè)化前景本來(lái)是成熟Biotech的目標(biāo)，但如今也逐漸卻成為早期Biotech最重要的指標(biāo)之一。
對(duì)于氟澤雷塞片，它的未來(lái)值得更耐心些的等待——這是一個(gè)有著廣闊患者基數(shù)，但治療方法有限、預(yù)后差的疾病類型。國(guó)外，近年KRAS G12C抑制劑已有兩家藥企的產(chǎn)品獲批；國(guó)內(nèi)，KRAS G12C玩家也并不少，氟澤雷塞拔得頭籌，以客觀緩解率（ORR）49.1%、中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）9.7個(gè)月臨床2期單臂研究結(jié)果率先獲批。
此外，氟澤雷塞的海外臨床工作也在積極開展中，單藥治療G12C突變型難治、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的三期試驗(yàn)在美國(guó)已獲批；聯(lián)合西妥昔單抗治療一線NSCLC在歐洲的二期臨床數(shù)據(jù)已在今年的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）以late-breaking abstract方式公布、并入選口頭報(bào)告，安全性和療效都大大好于單藥。隨著各家都開始將主戰(zhàn)場(chǎng)推向市場(chǎng)更大的一線治療，那意味著將來(lái)需要與免疫療法+化療進(jìn)行頭對(duì)頭研究；而勁方的一線聯(lián)合療法與跨國(guó)大企業(yè)處在并跑的位置。
以資源換速度，挺進(jìn)商業(yè)化流程
3年前的2021年7月，勁方醫(yī)藥的KRAS G12C抑制劑臨床申請(qǐng)獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)、在晚期實(shí)體瘤患者開展一/二期臨床試驗(yàn)。一個(gè)多月后的2021年9月初，信達(dá)生物加入，負(fù)責(zé)在中國(guó)的臨床開發(fā)和商業(yè)化，勁方保留大中華區(qū)之外的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。信達(dá)是一個(gè)很好的合作伙伴：作為中國(guó)最早一批Biotech，信達(dá)已開始了它的Biopharma之途，PD-1單抗等新藥的臨床推進(jìn)與市場(chǎng)放量，顯示了信達(dá)在抗腫瘤臨床研究與商業(yè)化層面的專業(yè)和高效。從此，信達(dá)/勁方的氟澤雷塞在“KRAS G12C抑制劑”賽道里進(jìn)入了快車道。
深藍(lán)觀：核心產(chǎn)品獲批，對(duì)一家像你們這樣的公司來(lái)說(shuō)意義是什么？
呂強(qiáng)：兩方面，第一是我們給市場(chǎng)提供了一個(gè)原創(chuàng)、具有高臨床需求的產(chǎn)品，對(duì)于解決很多病人的需求將起到很大的作用，這是毋庸置疑的，也是做藥人的初心。第二，對(duì)勁方來(lái)說(shuō)，這是意義重大的，檢驗(yàn)了我們從立項(xiàng)思路到分子設(shè)計(jì)、臨床方案、工藝開發(fā)及改進(jìn)、生產(chǎn)供藥，以及配合注冊(cè)審評(píng)、對(duì)接IND到NDA的能力。在國(guó)內(nèi)上千家biotech里，能使產(chǎn)品完全走通這個(gè)流程的沒有多少家。勁方完成了IND獲批及Leading PI溝通，之后和信達(dá)合作，信達(dá)在臨床入組和項(xiàng)目推進(jìn)方面起到關(guān)鍵的作用。公司把這套模式跑通了，后面就可以繼續(xù)復(fù)制這個(gè)路徑。有的策略也許止于紙面，但當(dāng)你真正走通過這條路，才會(huì)知道坑是什么，團(tuán)隊(duì)才能經(jīng)過磨合有了默契。
深藍(lán)觀：KRAS賽道里，為什么氟澤雷塞能最快獲批？
呂強(qiáng)：這是勁方和信達(dá)雙方共同努力的結(jié)果。首先是信達(dá)和學(xué)術(shù)界、參與臨床研究的醫(yī)院有廣泛深入的合作，推進(jìn)了我們產(chǎn)品的臨床入組速度。其次，KRAS抑制劑的分子結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，CMC的難度和價(jià)格之高都是業(yè)內(nèi)知名的。勁方在這方面投入了很多，雖然CMC開發(fā)的價(jià)格很貴，但我們還是把很多進(jìn)展從串聯(lián)做成了并聯(lián)，投入多一些，以資源換速度。
深藍(lán)觀：《優(yōu)化創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)審評(píng)審批試點(diǎn)工作方案》7月底剛獲批，目的就是要加速新藥審批。在CDE審評(píng)的感覺如何？
呂強(qiáng)：新藥審評(píng)的整個(gè)過程， 我們感覺到CDE第一職業(yè)，第二嚴(yán)格。在CDMO、CRO等核查之外，藥監(jiān)局從今年開始在一些新藥企業(yè)，開展產(chǎn)品上市前的臨床前研發(fā)現(xiàn)場(chǎng)核查。今年我們現(xiàn)場(chǎng)核查，這一次是7個(gè)老師看了實(shí)驗(yàn)室的里里外外，包括現(xiàn)場(chǎng)記錄、電腦里的數(shù)據(jù)，還有一些合作單位的原始數(shù)據(jù)。
根據(jù)我以前做項(xiàng)目的經(jīng)驗(yàn)，我覺得最大的變化是審批的時(shí)效性相當(dāng)好，我們優(yōu)先審批130天是按時(shí)完成的，我們應(yīng)對(duì)發(fā)補(bǔ)也很快，也就幾天時(shí)間。雙方的互動(dòng)、溝通的時(shí)效性都是非常好。技術(shù)審評(píng)結(jié)束以后，審批也是第一時(shí)間就排上了。8月21日當(dāng)天，NMPA就在網(wǎng)站上公布，職業(yè)、嚴(yán)格，公平、透明。
基于生物學(xué)機(jī)制設(shè)計(jì)聯(lián)用方案
2022年12月，勁方宣布與默克達(dá)成歐洲多中心臨床研究和供藥合作協(xié)議，開啟氟澤雷塞與西妥昔單抗聯(lián)合療法的Ib/II期臨床研究。在非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域，勁方CMO汪裕博士論證后發(fā)現(xiàn)氟澤雷塞和西妥昔單抗的協(xié)同性可能會(huì)非常好，經(jīng)過討論勁方管理層決定推進(jìn)這一方案。目前二線氟澤雷塞單藥響應(yīng)率為49.1%，II期數(shù)據(jù)顯示的氟澤雷塞與西妥昔單抗聯(lián)用的響應(yīng)率超過了80%，這中間的協(xié)同性得到了確證。
深藍(lán)觀：大家以前追KRAS賽道還是因?yàn)榘策M(jìn)的AMG510，但是這兩年它的商業(yè)化好像沒有預(yù)期中的那么高。勁方怎么去看待這個(gè)問題，公司的商業(yè)化規(guī)劃是什么？
汪裕：我們認(rèn)為有幾個(gè)原因：第一，現(xiàn)在的上市的產(chǎn)品都是二線用藥，AMG510第一個(gè)適應(yīng)證獲批的時(shí)候，PFS（無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間）是6個(gè)多月，用藥時(shí)間比較短。第二，海外的KRAS抑制劑獲批以后，國(guó)內(nèi)外都有大量公司在繼續(xù)開發(fā)KRAS靶向療法，不管是第一代還是第二代。這會(huì)造成一個(gè)問題，很多患者參與臨床試驗(yàn)，可能會(huì)和藥物銷售形成競(jìng)爭(zhēng)。所以，我們將來(lái)的目標(biāo)是一線治療：獲益時(shí)間更長(zhǎng)、患者更多，聯(lián)用也是我們要去推進(jìn)的方向。比如肺癌，我們?cè)跉W洲進(jìn)行的II期臨床試驗(yàn)KROCUS研究，就是氟澤雷塞聯(lián)合西妥昔單抗的肺癌一線治療，安全性和療效都大大好于單藥。
深藍(lán)觀：現(xiàn)在很多做KRAS的，都是去找PD1等等聯(lián)用，包括加科思也是和自己的SHP2去聯(lián)用。勁方為何選擇西妥昔單抗？
汪裕：在走向一線用藥的過程中，我們認(rèn)為大分子和小分子聯(lián)合可以解決一些安全性和有效性的問題，尤其EGFR單抗和KRAS抑制劑小分子的聯(lián)用在CRC（結(jié)直腸癌）治療上已經(jīng)證明了它的療效。肺癌治療從生物學(xué)機(jī)制的角度也具有可比性。如果看西妥昔單抗，它單藥獲批是針對(duì)KRAS wild type（野生型）、不是KRAS 突變型。兩藥聯(lián)合就有這種生物學(xué)機(jī)制上的協(xié)同效應(yīng)，所以我們當(dāng)時(shí)開始走聯(lián)用路線。勁方的策略，第一是走一線，第二是往國(guó)外，因?yàn)檫@能保證有足夠的市場(chǎng)空間得到商業(yè)化的成果。所以我們找到了一個(gè)首創(chuàng)獨(dú)創(chuàng)的路徑，現(xiàn)在在國(guó)際上處于領(lǐng)先的地位。
設(shè)置護(hù)城河，與海外臨床的挑戰(zhàn)
深藍(lán)觀：從選擇靶點(diǎn)到臨床開發(fā)，氟澤雷塞研發(fā)的過程中有什么故事和挑戰(zhàn)？
呂強(qiáng)：KRAS是大家公認(rèn)的能夠起關(guān)鍵作用的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因，過去一直苦于在技術(shù)上沒有一個(gè)抓手。因?yàn)榘麅?nèi)靶點(diǎn)不可能用抗體，小分子表面比較平坦光滑，過去沒有找到一個(gè)適合的藥物結(jié)合口袋，所以不好做修飾。隨著國(guó)外的一些基礎(chǔ)研究的進(jìn)展，尤其是在2016年左右，有一些專利公布出來(lái)，賽道玩家就逐漸多起來(lái)。我們也意識(shí)到這方面的機(jī)會(huì)，在公司成立的第二年，有了初步的研發(fā)體系，就快速跟進(jìn)了分子的設(shè)計(jì)。
我們?cè)贑MC上有自己獨(dú)到的專長(zhǎng)，在后續(xù)的工藝開發(fā)當(dāng)中也申請(qǐng)了專利。大家可能只是看到分子設(shè)計(jì)這部分，其實(shí)在工藝開發(fā)方面我們還是擁有一些IP保護(hù)，不光是在進(jìn)度上的領(lǐng)先，深耕程度、覆蓋的廣度也早有考慮。國(guó)內(nèi)開發(fā)我們把臨床路徑以及注冊(cè)性臨床設(shè)計(jì)也確定了，而臨床運(yùn)營(yíng)恰好是信達(dá)的長(zhǎng)處。以我們CMC的長(zhǎng)處加上信達(dá)這個(gè)長(zhǎng)處，應(yīng)該是能夠做到中國(guó)第一，確實(shí)也做到了。
汪裕：我們當(dāng)時(shí)在歐洲做肺癌一線做也遇到了很多挑戰(zhàn)，因?yàn)楝F(xiàn)在PD1單抗加化療是標(biāo)準(zhǔn)治療，在藥物沒有真的確定在一線地位的時(shí)候，入組病人、研究者的態(tài)度差別很大。我們?cè)谠缙谌虢M病人，還沒有看到療效的時(shí)候，面臨了很多困難。隨著療效、安全性顯示出來(lái)，到后期我們是處在一個(gè)加速的過程。到了ASCO今年報(bào)道我們以后，有很多的病人、研究者跟我們講，希望我們盡快能開三期，因?yàn)樗麄冋嬲吹搅睡熜Ш桶踩远挤浅：谩Ｋ栽竭^這些障礙后，最后的臨床結(jié)果也證明了這個(gè)方案的潛力。
深藍(lán)觀：新產(chǎn)品獲批之后，公司的工作重心會(huì)有什么變化嗎？
呂強(qiáng)：對(duì)氟澤雷塞這個(gè)項(xiàng)目而言，海外臨床試驗(yàn)未來(lái)面向國(guó)際大市場(chǎng)是我們的重頭戲。另外我們跑通了這個(gè)體系后，KRAS賽道的拓展也是我們未來(lái)的重點(diǎn)方向。即便我們藥品上市了，解決了一些社會(huì)的需求，但對(duì)投資人依然要有一個(gè)切實(shí)的交待。企業(yè)最后還是需要用市場(chǎng)化、產(chǎn)業(yè)化的財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)來(lái)說(shuō)話，這方面我們會(huì)比以前更加強(qiáng)調(diào)。
