勁方醫藥宣布國家藥品監督管理局通過優先審評程序批準KRAS G12C抑制劑達伯特?（氟澤雷塞片，GFH925/IBI351）上市；本品單藥療法適用于至少接受過一種系統性治療的KRAS G12C突變型晚期非小細胞肺癌 （NSCLC）成人患者。此前，氟澤雷塞已成為國內首個新藥上市申請獲得受理、并納入優先審評程序的KRAS G12C抑制劑，獲兩項國內突破性療法認定、單藥治療晚期NSCLC及晚期結直腸癌（CRC）患者。
氟澤雷塞（fulzerasib）單藥注冊性研究（NCT05005234）在對標準治療失敗或不耐受的KRAS G12C突變晚期NSCLC受試者當中開展，最新研究結果已在《胸部腫瘤學雜志》（Journal of Thoracic Oncology）發表。研究結果顯示，氟澤雷塞總體耐受性良好。截至2023年12月13日，共有116例NSCLC受試者納入分析。獨立影像學評審委員會（IRRC）評估的確認的客觀緩解率（cORR）達49.1% (95% CI: 39.7-58.6)；疾病控制率（DCR）達90.5% (95%CI: 83.7, 95.2)。中位緩解持續時間（DoR）未達到。中位無進展生存期（PFS）9.7個月（95%CI: 5.6-11.0），中位生存期（OS）尚未達到。
NSCLC發病人群占所有肺癌患者的85%，KRAS突變為最常見NSCLC驅動基因突變之一；G12C突變型在KRAS突變NSCLC患者當中占比最高。在KRAS突變的晚期NSCLC患者中，EGFR、ALK等驅動基因共突變發生率較低；KRAS突變型與驅動基因陰性NSCLC患者，皆難以從EGFR、ALK靶向治療中獲益，且在接受一線標準治療進展后缺乏確證有效的后線治療。
廣東省人民醫院吳一龍教授表示：“KRAS作為常見的致癌驅動突變，曾有‘不可成藥’靶點之稱。KRAS G12C抑制劑的出現為治療攜帶該基因突變的癌癥患者開辟了精準治療的方向。達伯特?作為中國首個獲批的KRAS G12C抑制劑，我和全國臨床中心的研究者們為參與該藥物的臨床研究開發倍感自豪。期待達伯特?的上市讓更多KRAS G12C 突變的晚期肺癌患者獲益，推動肺癌個體化及精準治療的發展。”
在單藥治療之外，KRAS、EGFR抑制劑聯用則存在協同生物學機制，并有望拓展氟澤雷塞的一線治療空間。勁方于2023年在歐洲開啟氟澤雷塞、西妥昔單抗的一線NSCLC聯合療法研究（KROCUS Study），由全球肺癌權威專家Rafael Rosell教授領銜，II期初步研究數據入選了今年6月ASCO會議突破性研究摘要（late-breaking abstract）和口頭報告：截至2024年4月19日，共33例受試者有至少一次治療后腫瘤評估結果，ORR達到81.8%（95% CI：64.5, 93），DCR達到100%（95% CI：89.4, 100）。其中，基線合并腦轉移患者（占比32.5%）ORR達到70%。
勁方醫藥首席醫學官汪裕博士表示：“從2018年立項至2024年上市，氟澤雷塞的一體化研發與商業合作全程踐行了勁方的‘全球新’理念。很高興其成為首個中國獲批上市的KRAS G12C抑制劑，也感謝信達生物和研究者在項目中的合作推進。同時針對歐美晚期NSCLC患者的G12C高突變率，勁方還在歐洲開啟了全球首個KRAS、EGFR抑制劑一線聯合療法NSCLC研究，療效和安全性有望匹敵、甚至在特定人群中超越免疫+化療，顯示了該方案成為全新一線標準治療的潛力。”
在NSCLC治療領域之外，氟澤雷塞單藥治療晚期CRC也顯示了明確療效：ORR、mPFS均優于同類單藥療法、且接近同類靶向藥及EGFR單抗的聯合療法，成為國內首個納入CRC突破性療法認定的KRAS G12C抑制劑。勁方提交的氟澤雷塞單藥治療G12C突變型難治、轉移性結直腸癌III期注冊性研究，已于2024年4月獲得美國食品藥品監督管理局臨床試驗許可。
關于達伯特?（氟澤雷塞片，KRAS G12C抑制劑）
RAS蛋白家族主要分為KRAS、HRAS、NRAS三種亞型。其中，KRAS是最常見的RAS蛋白亞型，近90%胰腺癌、30-40%結腸癌、15-20%的肺癌患者體內均出現KRAS基因突變；其突變發生率大于ALK、RET、NTRK基因突變總和。
作為一款高效口服KRAS G12C小分子抑制劑，氟澤雷塞通過共價不可逆修飾KRAS G12C蛋白突變體半胱氨酸殘基，抑制該蛋白介導的GTP/GDP交換從而下調KRAS蛋白活化水平；臨床前半胱氨酸選擇性測試，也顯示了氟澤雷塞對于該突變位點的高選擇性抑制效力。此外，氟澤雷塞抑制KRAS蛋白后可進而抑制下游信號傳導通路，誘導腫瘤細胞凋亡及細胞周期阻滯，達到抗腫瘤效果。
2021年9月信達生物與勁方醫藥宣布達成全球獨家授權協議，信達生物作為獨家合作伙伴獲得氟澤雷塞片（GFH925/IBI351）在中國（包括中國大陸、香港、澳門及臺灣）的開發和商業化權利。此前，氟澤雷塞片分別于2023年1月和2023年5月被CDE納入突破性治療品種，擬用于治療至少接受過一種系統性治療的KRAS G12C突變型的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者和至少接受過兩種系統性治療的KRAS G12C突變型的晚期結直腸癌（CRC）患者。2024年8月，氟澤雷塞片的新藥上市申請（NDA）被CDE正式批準，用于治療至少接受過一種系統性治療的KRAS G12C突變型的晚期非小細胞肺癌患者。
