第六屆國際RAS靶向療法開發(fā)峰會于本周（9月24-26日）在美國波士頓召開，來自全球RAS賽道的跨國企業(yè)和Biotech專家、以及關(guān)注賽道新藥開發(fā)的學(xué)者和投資人齊聚峰會。勁方管理層作為中國深耕RAS賽道的新藥企業(yè)代表，受邀參與了峰會的主題圓桌討論“泛RAS抑制劑是否直擊精準(zhǔn)治療未來？探索更多創(chuàng)新單藥及聯(lián)合療法”，并發(fā)表了聚焦勁方一線非小細(xì)胞肺癌聯(lián)合療法KROCUS研究的專題演講。
選擇性抑制劑VS泛RAS抑制劑：孰能直擊未來？
今年，全球范圍內(nèi)又有兩款KRAS G12C抑制劑相關(guān)療法獲批上市，包括氟澤雷塞（fulzerasib）單藥治療二線及以上非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者、以及Adagrasib聯(lián)合西妥昔單抗治療經(jīng)治的結(jié)直腸癌（CRC）患者；而在G12C抑制劑之外，G12D、G12V等選擇性抑制劑以及泛KRAS/RAS抑制劑也不斷取得早期開發(fā)和臨床研究的進(jìn)展。在此背景下，此次峰會正式會議首日主題即為“泛RAS療法大發(fā)展：力克腫瘤突變異質(zhì)性、表型多樣性”；在首日的主題論壇中，勁方董事長呂強(qiáng)博士與來自諾華、安進(jìn)、Frontiers Medicines的研發(fā)專家共同參與討論泛RAS抑制劑的進(jìn)展、與選擇性抑制劑的比較分析以及潛在的聯(lián)用方案前景。
KRAS為最主要的RAS蛋白亞型，KRAS G12C則是業(yè)界最早靶向、并成功開發(fā)上市新藥的RAS靶點(diǎn)；針對在KRAS突變中占比超過G12C的G12D、G12V突變，全球也已有多款相關(guān)的小分子、核酸療法、細(xì)胞療法進(jìn)入臨床研究。同時(shí)泛RAS/KRAS抑制劑也在拓展曾經(jīng)不可成藥靶點(diǎn)的新方向，靶向活化（ON）或失活（OFF）狀態(tài)RAS/KRAS蛋白的泛抑制劑開發(fā)正齊頭并進(jìn)。目前勁方RAS療法矩陣也已覆蓋不同突變型選擇性抑制劑、泛RAS抑制劑系列產(chǎn)品開發(fā)，藥物類型包括小分子、非降解型分子膠和采用創(chuàng)新協(xié)同機(jī)制打造的新型抗體偶聯(lián)藥物。
勁方臨床階段口服KRAS G12D 抑制劑靶向占比最高的KRAS突變型，可同時(shí)抑制活化/失活（ON/OFF）狀態(tài)蛋白；采用獨(dú)特三復(fù)合物機(jī)制的panRAS(on)分子膠系列產(chǎn)品也已進(jìn)入臨床申報(bào)階段，相較于其他同類靶向藥，臨床前研究顯示勁方panRAS(on)系列分子可在更低口服劑量下實(shí)現(xiàn)腫瘤退縮。此外，勁方新型ADC平臺FAScon瞄準(zhǔn)RAS通路上下游協(xié)同機(jī)制，以靶向藥類型的有效載荷結(jié)合治療型抗體構(gòu)建新型ADC，有望提升藥效及安全性/耐受性，目前FAScon平臺已初具規(guī)模并有產(chǎn)品進(jìn)入臨床申報(bào)階段。
邁向一線：氟澤雷塞開發(fā)的持續(xù)創(chuàng)新之路
勁方首席醫(yī)學(xué)官汪裕博士在專題演講“邁向一線：氟澤雷塞開發(fā)的持續(xù)創(chuàng)新之路”中介紹了氟澤雷塞單藥及聯(lián)合療法的開發(fā)歷程。氟澤雷塞立項(xiàng)六年后單藥療法在中國獲批；作為國內(nèi)首個(gè)、全球第三個(gè)上市的KRAS G12C抑制劑，該產(chǎn)品在臨床前研究中完成上百個(gè)動物實(shí)驗(yàn)，已顯示優(yōu)秀的口服生物利用度和高活性、高特異性。在單藥療法的臨床研究中顯示了良好的藥代動力學(xué)性質(zhì)，單藥治療二線及以上NSCLC的客觀緩解率（ORR）、無進(jìn)展生存期（PFS）均優(yōu)于此前已上市G12C抑制劑；單藥治療后線CRC的ORR及PFS均優(yōu)于同類單藥療法、且接近同類靶向藥及EGFR單抗的聯(lián)合療法。
在一線聯(lián)合療法的設(shè)計(jì)過程中，勁方對RAS上下游通路進(jìn)行了深入的協(xié)同機(jī)制研究和動物模型驗(yàn)證，最終選擇西妥昔單抗（已上市EGFR單抗）作為聯(lián)用分子：KRAS+EGFR雙靶點(diǎn)方案有望延緩耐藥，而不含免疫療法、化療的一線方案可避免潛在的毒性疊加，更為患者后線免疫治療留下空間；此外，KRAS G12C抑制劑、EGFR單抗聯(lián)用方案在后線CRC臨床研究中已驗(yàn)證了治療G12C突變患者的療效和安全性。KROCUS研究的II期初步數(shù)據(jù)在今年ASCO年會進(jìn)入突破性研究摘要和口頭報(bào)告：在33例可評估患者中ORR為81.8%、疾病控制率為100%、總體安全性/耐受性良好；此外針對KRAS G12C合并STK11、KEAP1等基因共突變患者，初步數(shù)據(jù)提示該聯(lián)合療法可實(shí)現(xiàn)和治療STK11、KEAP1等基因野生型患者相當(dāng)?shù)寞熜В谶@個(gè)層面顯示了KROCUS方案優(yōu)于免疫療法的治療潛力。
從2013年至今，RAS抑制劑開發(fā)以基礎(chǔ)研究的突破為起點(diǎn)、已形成百花齊放的格局，多款上市療法改寫了曾經(jīng)不可成藥靶點(diǎn)的命運(yùn)。未來如何持續(xù)提升RAS靶向藥的療效、并將療法從后線推向前線，既是迫切的未滿足臨床需求、也是新藥研發(fā)者的重要課題。目前全球已有多個(gè)在研、上市KRAS G12C抑制劑進(jìn)入單藥或聯(lián)合療法的一線NSCLC治療臨床研究，期待在免疫療法、化療之外開疆拓土。勁方基于管線中首個(gè)上市產(chǎn)品氟澤雷塞，已積累了一體化原創(chuàng)的RAS抑制劑分子設(shè)計(jì)、工藝開發(fā)、臨床設(shè)計(jì)和生產(chǎn)質(zhì)控能力，未來公司希望以更大的資源投入和試驗(yàn)規(guī)模盡快將KROCUS研究推進(jìn)至注冊性臨床階段，為患者帶來潛在的全新治療選擇。
